Сюжет строится вокруг коллектива медиков, которые берутся за самые запутанные и редкие клинические случаи. Их цель — вычислить болезнь и успеть помочь больному там, где стандартные схемы бессильны. Во главе стоит доктор Грегори Хаус — талантливый диагност с непростым нравом и едким языком. Перенесённый инфаркт, вовремя не распознанный, оставил его с постоянной болью в правой ноге, поэтому он ходит с тростью. Пациентов Хаус недолюбливает и старается сводить общение с ними к минимуму. Его грубость и сарказм часто задевают коллег, однако врачебный дар сомнений не вызывает. Мысля нешаблонно, опираясь на опыт и почти безошибочную интуицию, он видит в каждой болезни головоломку. Умение подмечать ускользающее от других помогает ему раскрывать причины сложнейших недугов и спасать людей даже в почти безнадёжных случаях.