Спустя четыре года после того, как заклятие Доктора Стрэнджа стерло из памяти человечества самого Питера Паркера, он остался в полном одиночестве. Лишившись друзей и родных, повзрослевший герой без остатка отдает себя защите Нью-Йорка от преступности. Но бесконечные схватки и множащиеся угрозы не проходят бесследно. Питер начинает замечать странные метаморфозы в своих силах, и их последствия способны навредить не только городу, но и ему самому. В то же время мегаполис захлестывает волна таинственных злодеяний. В ходе расследования Человек-паук выходит на след неизвестного недруга — соперника, грозящего стать самым суровым и опасным испытанием в его жизни.